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雷尼酸鍶
一.國外上市情況:由法國Servier開發(fā)，2004年在愛爾蘭和英國上市，商品名為Protelos，目前正在其的歐盟國家注冊。該產(chǎn)品的適應癥是用于治療和預防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松。 該項目在國外獲得了兩個獎： Servier的PROTELOSA獲得了法國2005年度Prix Galien獎，該獎項用來獎勵那些藥學領(lǐng)域著名的研究成果。另外，該公司因為該產(chǎn)品獲得了Frost & Sullivan Award for Innovation (獲獎介紹：Frost & Sullivan's Industry Innovation & Advancement of the Year Award is bestowed each year upon a company that has proven to be a leader in bringing innovative products to patients through their research and development activities. This Award recognizes the company for its important contribution to the advancement of patient care)。
二.疾病介紹
骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種進行性骨骼疾病，其特征為骨密度降低和骨組織結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為骨脆性提高和易發(fā)生骨折，后者以脊椎、髖部和腕處最為常見。骨質(zhì)疏松不僅使人容易骨折和使任何骨折難于修復，同時也帶來疼痛和可能引起骨骼變形及一些其它的健康問題。這個問題還在擴大，而且過去被認為是重要預防手段的HRT(激素替代治療)已由于其增加乳腺癌和其他疾病的風險而不再被推薦長期使用。
據(jù)報道，骨質(zhì)疏松造成的骨折在過去10年中增加了1倍。WHO預測2050年全球半數(shù)以上的髖部骨折將發(fā)生在亞洲；50歲以上的女性有40％會因骨質(zhì)疏松而可能發(fā)生1次骨折，因此骨質(zhì)疏松癥將是21世紀嚴重威脅人類健康的疾病。目前我國已是世界上擁有骨質(zhì)疏松癥患者最多的國家，約有9000萬患者，約占總?cè)丝诘?％。國際骨質(zhì)疏松基金會中國會員單位提供的數(shù)據(jù)顯示，我國每年因骨質(zhì)疏松癥而并發(fā)骨折的發(fā)病率超過9％，并有逐年增高的趨勢。
三．現(xiàn)有治療藥物及進展:目前治療骨質(zhì)疏松這類藥物包括Merck公司的Fosamax(alendronate,阿侖膦酸鹽)和Aventis/P&G公司的Actonel(risedronate,利塞膦酸鹽)，也包括Lilly公司的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑Evista(raloxifene,雷洛昔芬)和降鈣素(calcitonin)。通過抑制破骨細胞，停止骨吸收而促進骨的繼發(fā)性礦化，增加骨礦物質(zhì)密度。更重要的是，二膦酸鹽能減少病人持續(xù)骨折的風險(骨質(zhì)疏松治療的一個關(guān)鍵治療目標)。但二膦酸鹽類藥物也存在服藥問題，因為它吸收極差并刺激食管，因而服藥要求相當嚴格和精確。
雷尼酸鍶Protelos(strontium ranelate)是由法國Servier公司開發(fā)的具有重要意義的新一代抗骨質(zhì)疏松藥。它對骨有雙重作用，即抑制骨吸收和促進骨生長。可能成為二膦酸鹽的主要替代藥物，因為它的制造成本低及更適于與二膦酸鹽聯(lián)用和長期服用。
四．國外上市產(chǎn)品情況
劑型：口服懸液顆粒(Granules for oral suspension)
規(guī)格：每袋包括2克strontium ranelate。
包裝規(guī)格：每盒包括7、14、28、56、84或100袋。
適應癥：PROTELOS是一種非激素藥物，用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松，能減少脊柱和髖部的骨折發(fā)生機率(PROTELOS is a non-hormonal medicine used to treat osteoporosis in postmenopausal women. PROTELOS reduces the risk of fracture at the spine and at the hip)。
用法：一天一次，一次一袋，推薦在晚上睡覺時服用。骨質(zhì)疏松治療時間較長，需根據(jù)醫(yī)生處方時間長短服用。
副作用：常見的副作用是惡心、頭痛、腹瀉和皮膚刺激(During clinical trials, the most common side effects were nausea,diarrhoea, headache and skin irritation. However, these effects were mild and short-lived and usually did not cause the patients to stop taking their treatment)。
國外價格：NHS(National Health Service英國的國民衛(wèi)生服務)rice: 28 pack - ￡ 25.60(28袋裝，25.6英鎊)
藥理作用：具有雙重藥理作用，一方面在成骨細胞富集的細胞中，strontium ranelate能增加膠原蛋白與非膠原蛋白的合成，通過增強前成骨細胞的增殖而促進成骨細胞介導的骨形成。另一方面，能劑量依賴地抑制前破骨細胞的分化，從而抑制破骨細胞介導的骨吸收。
藥理及臨床研究都證實，strontium ranelate能優(yōu)化骨吸收與骨形成，從而增加骨密度，這對于骨質(zhì)疏松治療意義重大。
五．國外臨床情況:期臨床試驗顯示，本品可降低絕經(jīng)后婦女脊椎再骨折的發(fā)生率。法國Edoua rdHerriot醫(yī)院的Pierre Meunier教授主持的III期臨床試驗從包括英國在內(nèi)的12個國家72個中心招募了1649例50歲以上白種婦女，這些婦女至少已絕經(jīng)5年，其中87.5%經(jīng)過至少一次脊椎骨折。半數(shù)婦女接受本品一日2g，持續(xù)服用3年，另一半接受安慰劑。所有的婦女每天皆補充1500mg鈣劑和400～800 IU 維生素D。研究顯示，本品組患者第一年脊椎骨折的風險降低49%，3年后4l%。此外，在第36個月，本品可使腰椎的骨礦物質(zhì)密度增加14.4%，股頸骨(femoral neck)增加的幅度為8.3％。研究中，兩組的不良反應無顯著差異。
六．專利情況:
該產(chǎn)品有化合物專利EP0415850，在澳大利亞、加拿大、德國、美國(US5128367)等國進行了申請，但沒在國內(nèi)申請。該專利在美國申請的時間是1990年8月，授權(quán)時間是1992年7月，據(jù)此看可以在國內(nèi)申請行政保護。但另一方面，國外專利于2009年7月到期，由于該項目的的臨床時間很長(國外III期為3年)，故開發(fā)時間很長，不管是否申請行政保護，預計對我們開發(fā)項目都不產(chǎn)生影響。
七．國內(nèi)注冊情況:可查到2003年10月有人申請了一項Strontium Ranelate Granules的進口臨床，不知什么原因，沒有看到關(guān)于該項進口申請的其他信息。
八．項目分析:從臨床效果及國外對該項目的評價來看，該項目本身是很不錯的，特別是這種近年上市的項目，很少有沒在國內(nèi)申請專利的。另外，對于骨質(zhì)疏松這種疾病，需要常期用藥，產(chǎn)品銷量巨大。以下是關(guān)于此項目的優(yōu)劣分析：
優(yōu)勢：
1.雷尼酸鍶對骨有雙重作用，即抑制骨吸收和促進骨生長，國外對該項目評價較高。
2. 耐受性良好，并無特殊的不良反應。
3. 隨著我國老齡人口的增多，適應癥人群較大，目標市場較大。
4. 骨質(zhì)疏松預防和治療用藥時間長，產(chǎn)品銷量大。
九．國內(nèi)研究情況:濟南科匯醫(yī)藥科技有限公司已完成臨床前各項研究，正在進行穩(wěn)定性考察
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